Nota Técnica: Cloroquina e Hidroxicloroquina: Mercado e implicações de uma possível escassez desses medicamentos no Brasil

[Romildo de Paula Leite]

Introdução

Moléculas da classe das aminoquinolinas são comumente conhecidas na ciência farmacêutica por sua atividade antimalarial. Dentre elas, a cloroquina (CQ) e a hidroxicloroquina (HCQ) são os fármacos mais empregados na prevenção e no tratamento de malária há mais de 5 décadas (Figura 1). Em suma, a HCQ é uma versão menos tóxica que a CQ e, também, uma escolha eficaz na profilaxia de Plasmodium falciparum resistentes à CQ. Além disso, essa molécula apresenta ainda outras aplicações na clínica médica aparte da ação antimalárial, como nos seguintes tratamentos de artrite reumatoide, lúpus eritematosos, porfiria cutânea tarda, febre Q, doenças fotossensíveis, entre outros[1]. Dada da versatilidade da HCQ, a Organização Mundial da Saúde (OMS) a classifica como um medicamento básico de tratamento da malária para o sistema de saúde.

                                  

 

Figura 1. Estrutura química da cloroquina (CQ) e da hidroxicloroquina (HCQ).

Atualmente, a possibilidade do uso de CQ e HCQ no tratamento de COVID-19 tem ganhado bastante atenção. Desde a publicação dos ensaios da sua atividade antiviral para SARS-CoV-2 in vitro, a quantidade de estudos clínicos com CQ e HCQ cresceu significativamente nos últimos meses. Mesmo ainda não demonstrada a eficácia em protocolos clínicos, os agentes governamentais bem como as comunidades científica e médica têm olhado para a estratégia de reposicionamento de medicamentos de CQ e HCQ para o tratamento de COVID-19 devido ao baixo valor agregado do fármaco, baixo tempo para assimilação em protocolos clínicos, cadeia de valor já existente e ainda a possibilidade de sua combinação com outros

Um estudo realizado pelo Instituto SENAI de Inovação em Biossintéticos e Fibras diagnosticou um aumento exponencial na demanda mundial desses compostos farmacêuticos em decorrência ao exposto acima, criando uma preocupação acerca de eventuais problemas de escassez dos medicamentos nos países onde não há produção nacional do composto ativo e, portanto, são predominantemente dependentes de importação, como no caso do Brasil.

Estudos Clínicos

Em uma prospecção realizada no U.S. Library of Medicine em 4 de abril de 2020, observou-se a existência de 229 estudos clínicos registrados envolvendo COVID-19, no qual cerca de 20% deles são específicos para o uso de HCQ ou CQ no tratamento da coronavirose (Figura 2). Esses fármacos estão presentes em todas as fases clínicas de estudo, sendo mais preponderante na Fase 3. Em suma, os estudos com essas aminoquinolinas têm avaliado a eficácia das suas propriedades farmacológicas, seja ela individual ou na associação com o antibiótico, como a azitromicina.

Figura 2. Estudos clínicos de COVID-19 no Mundo e no Brasil.

De acordo com a mesma fonte, há no total cinco estudos clínicos registrados no Brasil, sendo um voltado ao uso individual de CQ e três para o uso individual de HCQ e associado com azitromicina. Contudo, uma nota do Ministério da Saúde (MS) informa que estão sendo monitorados e executados nove estudos clínicos no Brasil. De modo geral, as pesquisas envolvem mais de 100 centros de pesquisas, como universidades e hospitais, somando aproximadamente 5.000 pacientes em todos os quadros clínicos do COVID-19. Os principais medicamentos utilizados nos estudos são: CQ e HCQ associada a azitromicina, combinação de remédios contra HIV (lopinavir e rotanavir), combinação do anterior com o interferon beta-1b, antiviral remdesivir, dexametasona, tocilizumabe e o uso de plasma convalescente. [5]

Processo de Produção

As patentes de referência dos processos de produção de ambos os compostos datam da década de 40, estando atualmente expiradas. Desse modo é possível realizar a produção de genéricos em qualquer país sem pagamento de licenças. A empresa francesa Sanofi foi a primeira a desenvolver e comercializar os medicamentos, conhecidos comercialmente como Aralen (CQ) e Plaquenil (HCQ). A síntese final dos dois compostos é feita utilizando um insumo em comum, a 4,7-dicloroquinolina (C1)[6]. No caso da CQ a síntese é feita com a 4-dietilamino-1-metilbutilamina (C2), conforme ilustrado pela Figura 3.

                                    Figura 3. Síntese cloroquina.

 

A síntese da HCQ envolve etapas similares, modificando apenas as etapas de síntese do intermediário 4-(etil(2-hidroxietil) amino)-1-metilbutilamina (C5)⁶, explicitado pela figura abaixo.

Figura 4. Síntese da hidroxicloroquina.

 

Produtores dos Insumos Farmacêuticos Ativos (IFAs)

A produção de insumos farmacêuticos no mundo hoje é concentrada na Índia, conforme listado na tabela abaixo. Sanofi, a produtora inicial do fármaco, ainda é o grande player no mercado mundial, possuindo plantas para produção ou formulação desse produto farmacêutico em diversos países, a exemplo do próprio Brasil.

Tabela 1. Lista de produtores de cloroquina e hidroxicloroquina.

Insumo Farmacêutico Ativo	Produtores[7]
Cloroquina	Andenex (Alemanha) BOC Sciences (EUA) Chongqing Kangle Pharma (China) Ipca Labs (Índia) Mangalam Drugs & Organics (Índia) Natco Pharma (India)	Sanofi (França) Sun Pharmaceutical Industries (Índia) Suven Life Sciences (Índia) Vital Laboratories Private (Índia) Zim Laboratories (Índia)
Hidroxicloroquina	Alkaloida Chemical (Hungria) AMRI (EUA) Cadila Healthcare (Índia) CHINOIN (Hungria) Chongqing Kangle Pharma (China) Fermion (Finlândia)	Ipca Labs (Índia) Laurus Labs (Índia) Sandoz (França) Sanofi-Aventis (França) SCI Pharmtech (Taiwan) Unimark Remedies (Índia)

 

O Mercado Brasileiro

O Brasil não fabrica esses insumos farmacêuticos, apenas importa os mesmos a formulação dos medicamentos finais. As empresas com medicamentos finalizados de HCQ autorizadas hoje pela Anvisa são Apsen, EMS, Germed e Medley. A Medley é subsidiária da empresa francesa Sanofi, que também tem registro do Plaquinol, o medicamento de referência, no país. A CQ, por sua vez, só é formulada pelos órgãos públicos, como a Fiocruz, não sendo comercializada livremente em farmácias[8].

Sendo o Brasil um país predominantemente importador de IFAs, sua balança comercial é continuamente negativa e dependente da oferta das matérias-primas no mercado externo. De acordo com um levantamento realizado pelo Instituto SENAI de Inovação em Biossiténticoos e Fibras, só em 2017 o país importou cerca de 30 toneladas de HCQ para a formulação dos medicamentos[9] (Figura 5). Os preços médios globais variam de 159 USD/kg para a HCQ a 23 USD/kg de cloroquina. Os preços praticados no Brasil seguem médias similares em uma rotina de importações praticamente constante ao longo dos anos. Os faturamentos do mercado mundial giraram em torno de 484,9 milhões de dólares em 2019[10], sendo o faturamento americano em torno de 66 milhões de dólares anuais[11].

Figura 5. Dados de importação de cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ) no Brasil entre 2015 e 2019.
Fonte: Receita Federal do Brasil.

Em resposta ao aumento vertiginoso da demanda pelos medicamentos, diversos países já restringiram a exportação tanto dos IFAs de CQ e HCQ como das suas respectivas formulações farmacêuticas. A Anvisa já divulgou em nota[12] que as exportações de CQ e HCQ, além da azitromicina e seus sais, necessitarão de autorização prévia do órgão de fiscalização. Índia, EUA e Europa são os maiores produtores dos IFAs e dos medicamentos encapsulados, tornando possível a escassez do produto em território nacional. O desaparecimento do medicamento pode comprometer não só o possível tratamento ao COVID-19, como também o tratamento de todas as demais doenças cobertas pela ação desses fármacos.

 

Iniciativa do Instituto SENAI de Inovação

O Instituto SENAI de Inovação em Biossintéticos e Fibras está buscando informações e prospectando oportunidades para o desenvolvimento de tecnologias nacionais para produção de CQ e/ou HCQ, unindo forças com parceiros nacionais e empresas do setor privado com interesse em incorporar essa tecnologia.

 

Instituto SENAI de Inovação em Biossintéticos e Fibras

O Instituto SENAI de Inovação (ISI) em Biossintéticos e Fibras atua de forma transversal em temas identificados como portas para o futuro para as cadeias dos segmentos químico e têxtil, e apoia empresas no desenho de estratégias utilizando o conceito de alta integração com a indústria e a academia. Possui equipe formada por especialistas reconhecidos nas áreas de biotecnologia, síntese química, engenharia de processos e fibras. Criado em janeiro de 2016, o Instituto integra o Centro de Tecnologia das Indústrias Química e Têxtil – SENAI CETIQT, também composto pelo Instituto SENAI de Tecnologia Têxtil e de Confecção e Faculdade SENAI CETIQT.

Localizado no Parque Tecnológico da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), possui cerca de 3.500m2 de laboratórios, o Instituto é referência nacional em inovação e se estrutura em plataformas tecnológicas ligadas à pesquisa aplicada e inteligência competitiva, possibilitando a identificação e construção de oportunidades para a indústria por meio de análise e desenvolvimento de novos produtos e processos químicos, bioquímicos e têxteis.

 

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[Joao Burim]

Finalmente constatamos que fizemos muitos investimentos em estádios de futebol e grandes obras superfaturadas e muitas, além de inacabadas, inúteis. O resultado não tardou a aparecer.

[Romildo de Paula Leite]

  

Iniciativa do Instituto SENAI de Inovação

O Instituto SENAI de Inovação em Biossintéticos e Fibras está buscando informações e prospectando oportunidades para o desenvolvimento de tecnologias nacionais para produção de CQ e/ou HCQ, unindo forças com parceiros nacionais e empresas do setor privado com interesse em incorporar essa tecnologia.